Kongressbericht DTG-Tagung 2011

mTOR-Inhibitoren in der Nierentransplantation aus Sicht des Chirurgen und des Nephrologen

   Welche Patienten sind besonders gefährdet Wundheilungsstörungen zu entwickeln und welche Patienten können von den mTOR-Inhibitoren besonders profitieren? Welche Dosierungen sind sinnvoll und welche Kombinationen? Welche neuen Erkenntnisse gibt es auf der Suche nach der idealen immunsuppressiven Therapie? Antworten auf diese spannenden Fragen gaben der Direktor der Transplantationschirurgie am Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf, Professor Björn Nashan, und der Leiter des Nierenzentrums am Universitätsklinikum Heidelberg, Professor Hans Jürgen Zeier, im Novartis Lunchsymposium auf der 20. Jahrestagung der Deutschen Transplantationsgesellschaft (DTG) in Regensburg.

In Deutschland erhält weniger als einer von 20 Patienten direkt nach der Nierentransplantation einen mTOR-Inhibitor (mTORi). Denn die mTORi können aufgrund ihres antiproliferativen Wirkmechanismus Wundheilungsstörungen verursachen, die Chirurgen tunlichst versuchen zu vermeiden. Andererseits scheint die Proliferationshemmung langfristig zu weniger Fibrose zu führen, was die Langzeitfunktion der transplantierten Nieren positiv beeinflusst, und Antitumoreffekte reduzieren das Krebsrisiko. Die mTORi wirken außerdem - im Gegensatz zu den Calcineurininhibitoren (CNI) - nicht nierentoxisch und CNI können drastisch reduziert werden.

Je mehr Erfahrung Chirurgen haben, desto weniger Wundheilungsstörungen treten auf.

Das ist das Ergebnis einer wissenschaftlichen Studie (Seow et al. 2004). Bei Operationen, die in Anwesenheit eines erfahrenen Oberarztes durchgeführt wurden, halbierte sich die Rate an Wundheilungskomplikationen von 30% auf 15%. Auch der Umgang mit den mTOR-Inhibitoren braucht Erfahrung. Prof. Nashan beschrieb die Lernkurve der Chirurgen. Als vor gut 10 Jahren der erste mTORi zugelassen wurde, stellten die Chirurgen sehr schnell fest, dass Wundheilungsstörungen drastisch anstiegen. Anfangs wurden sehr hohe Dosierungen verwendet mit Talspiegeln im Blut zwischen 15 und 20 ng/ml. Ebenfalls bald erkannt wurde: Hohe Spiegel verursachen viele Wundstörungen. Allerdings werden diese nicht nur von mTORi verursacht, führte Nashan aus: Auch Steroide sowie - wesentlich stärker - MMF erhöhen das Risiko von Wundheilungsstörungen. Der nächste Lernschritt bestand in der Erkenntnis, dass sowohl mTORi als auch MMF niedriger dosiert werden müssen, um Wundheilungsprobleme zu vermeiden. In einer Studie wurde - jeweils in Kombination mit Ciclosporin - ein mTORi in zwei verschiedenen Dosierungen mit MMF verglichen. Die mTORi-Talspiegel betrugen bei der Einnahme von 3 mg/Tag im Durchschnitt 8 ng/ml und 5,8 ng/ml bei 1,5 mg/Tag. Im Vergleich zu MMF trat eine verzögerte Wundheilung nur mit der höheren mTORi-Dosis häufiger auf. Dass bereits bei wenig abweichenden Talspiegeln - hier 2,2 ng/ml - relativ große Unterschiede in der Häufigkeit von Wundheilungsstörungen auftreten können war der nächste Lernschritt, der von den Chirurgen viel Feingefühl im Umgang mit der Substanz fordert. Hauptsächlich wird die Wundheilung allerdings durch das Körpergewicht beeinflusst: In allen Studiengruppen traten Wundheilungsstörungen bei Übergewichtigen sehr viel häufiger auf. Unabhängig von der Art der Immunsuppression sind "etwas kräftigere", ältere Patienten mit Komorbiditäten wie Diabetes am anfälligsten für Wundheilungsstörungen, erläuterte Nashan. Da auch niedrigere mTORi-Dosen Abstoßungsreaktionen wirksam verhindern können, bewertete Nashan mTORi-Spiegel > 12 ng/ml als unakzeptabel hoch. "Mit 5 bis 8 ng/ml liegen Sie richtig" war sein Fazit.

"Für Nephrologen sind 10 ml/min GFR-Verbesserung viel; da sind wir stolz drauf und freuen uns drüber."

"Das erzielen wir nur, wenn wir tatsächlich CNI entziehen". So kommentierte Prof. Zeier einer Studie, deren 3-Jahresergebnisse er vorstellte. Im Rahmen dieser Studie wurden die Teilnehmer 4½ Monate nach Nierentransplantation auf eine CNI-freie Therapieform mit einem mTOR-Inhibitor umgestellt oder erhielten weiterhin eine Standardtherapie aus Ciclosporin, Mycophenolsäure (MPS) sowie Steroiden. Die kalkulierte glomuläre Filtrationsrate (GFR) war bei den Patienten, die mTORi CNI-frei in Kombination mit MPS und Steroiden erhielten, nach 12 Monaten rund 10 ml/min höher als bei den Patienten unter der Standardtherapie. Diese erheblich bessere Nierenfunktion war auch nach 3 Jahren noch weitgehend vorhanden und lag - je nach angewendeter Formel (Nankivell, Cockcroft-Gault bzw. MDRD) - zwischen 7,3 und 11,2 ml/min. Sehr positiv bewertete Zeier auch, dass die Laufzeit der Studie 5 Jahre beträgt. Denn es besteht immer noch erheblicher Forschungsbedarf, welchen Einfluss die Immunsuppression auf den Langzeittherapieerfolg hat. Die CNI-freie Therapieform mit mTORi ist auch für Empfänger von Lebendnieren geeignet. Rund ¼ Patienten erhielten Lebendspenden, und auch Zweittransplantierte nehmen an der Studie teil. In die Studie eingeschlossen sind allerdings ausschließlich Niedrigrisikopatienten; ausgeschlossen wurden beispielsweise Patienten > 65 Jahre, Mehrfachtransplantierte oder Patienten mit Abstoßungen > BANFF 1. Dies sind immerhin rund 40% aller Nierentransplantierten. Das wurde in der anschließenden Diskussion bedauert, denn auch diese Patienten könnten von einer CNI-freien Immunsuppression mit mTORi profitieren. Denn entscheidend ist: Die Umstellung auf eine CNI-freie Therapieform muss frühzeitig erfolgen - nicht erst dann, wenn die Nierenfunktion bereits schlecht geworden ist, so Zeier.